Les origines du domaine de La Mission Haut Brion remontent au XVI° siècle. La famille de Lestonnac est propriétaire du domaine jusqu'au décès d'Olive de Lestonnac en 1664.

La propriété est léguée à la communauté missionnaire des frères lazaristes, ordre fondé par Saint Vincent de Paul. Confisqué pendant la Révolution, le domaine est vendu aux enchères en 1792, puis connaîtra une succession de propriétaires jusqu'à son rachat en 1919 par Frédéric Otto Woltner. Ce négociant réputé mettra en œuvre des procédés innovants pour l'époque, tels que les cuves de fermentation en acier vitrifié.

Lorsque ses descendants le mettent en vente en 1983, la famille Dillon, propriétaire de Château Haut Brion depuis 1935, se porte immédiatement acquéreur. Issus de terroirs aux caractéristiques différentes, les deux crus ont conservé leur personnalité bien distincte, et l'on oppose habituellement la puissance de la Mission à la finesse de Haut Brion.